L'ordre franciscain est lié à l'île de Rhodes depuis ses origines. En 1219, saint François a quitté Ancône (Italie) pour aller chez les Sarrasins en passant par les îles de la mer Egée, et Rhodes était un port obligatoire.
La première information historique sur les Franciscains à Rhodes date du 12 juin 1457, quand De Milly, grand maître des Hospitaliers de Saint-Jean de Jérusalem, qui régnait sur l'île, émit un décret autorisant les frères à habiter au monastère Saint Marc, à l'intérieur des murs de la ville. En 1480, les Turcs attaquèrent l'île, qui tint bon contre le siège. Le miracle de la Vierge se produisit lors de cette attaque, avec la Vierge apparaissant là où les Turcs avaient franchi les murs. Après la victoire, le grand maître D’Aubusson fit construire l'église Notre Dame de la Victoire à cet endroit. En 1523, lorsque les Hospitaliers furent finalement vaincus par les Turcs, presque tous les Franciscains durent quitter l'île de Rhodes pour aller dans la province Est, qui possédait Constantinople en son centre. Entre 1523 et 1720, les Franciscains de la Mission de Constantinople retournèrent périodiquement à Rhodes pour administrer les sacrements aux prisonniers catholiques, esclaves des Turcs.
Au début des années 700, la Sacrée congrégation pour la propagation de la foi confia la reconstruction de la Mission à Rhodes à la préfecture apostolique de Constantinople. Les catholiques, deux ou trois familles plus environ 15 esclaves en ce temps-là, se réunissaient dans une petite église où l'image de la Vierge Faneromeni (la Vierge qui apparut pendant la bataille) était vénérée.
En 1743, la nouvelle église fut construite pour être ensuite agrandie, et elle devint en 1853 l'église principale de l'actuelle communauté catholique. En 1875, les sœurs franciscaines missionaires de Gemona vinrent à Rhodes et y fondèrent une école dans laquelle elles enseignèrent le français, l'italien, le grec, des activités pour les femmes et le piano.
En 1889, les frères lasalliens arrivèrent sur l'île et ouvrirent leur école à Neochori.
En 1897, la Mission à Rhodes devint indépendante de Constantinople et devint une préfecture apostolique, tout comme les îles voisines.
Le Saint-Siège confia la mission aux frères de saint François d'Assise et en 1972, il la confia à la Custodie de Terre Sainte.